吡嘧司特鉀是由美國施貴寶公司首先研制合成的抑制抗原引起的變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)釋放的藥物， 1991 年在日本由 BMS 公司以 Pemirolastion（商品名）、Mitsubishi-Tokyo 公司以 Alegysal（商品名） 上市，主要用于治療輕中度過敏性支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性皮炎及眼結(jié)膜炎等，劑型 主要為片劑。由于咀嚼片具有易咀嚼、味道可口（掩味或可接受的味道）、尺寸及形狀適中、 易崩解的特點。

1 儀器與材料

MP5002 電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司），RC8MD 溶出儀（天津天大天發(fā)科 技有限公司），UV-2600 紫外-可見分光光度計（日本 Shimadzu 公司），標(biāo)準(zhǔn)篩（上虞五四建材 儀器廠），精宏DHG-9246A 電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實驗設(shè)備有限公司），ZPS008 實驗室旋 轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥健臺制藥器械有限公司），BJ-2A 崩解時限測定儀（天津國銘醫(yī)藥設(shè)備有 限公司），YD-35 智能片劑硬度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），KBF720 穩(wěn)定性試驗箱（德 國 Binder 公司）。 吡嘧司特鉀(浙江金立源藥業(yè)有限公司，批號 0101820170412），蔗糖（南寧桂之隆藥用輔料 有限公司），甘露醇、微晶纖維素（旭城株式會社），可溶性淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、硬酯酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司），預(yù)膠化淀粉（湖州展望藥業(yè)有限公司），阿司巴坦（西 安泰華醫(yī)藥科技有限公司），桔子香精（泰興市三華食品添加劑廠），乙醇（湖南湘易康制藥有 限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 吡啶司特鉀嚼片的制備

2.1.1 制備工藝

按處方配比取吡嘧司特鉀、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、阿司巴坦和 桔子香精，分別過 80 目篩，混合均勻，以體積分?jǐn)?shù) 70%的乙醇溶液作潤濕劑，20 目篩濕法制粒， 置 80 ℃烘箱鼓風(fēng)干燥約 2 h，18 目篩整粒，再混入處方量的硬脂酸鎂，壓片即得。

2.1.2 處方篩選

本品設(shè)計規(guī)格為 5 mg，處方以吡嘧司特鉀為主藥，甘露醇為稀釋劑和矯味劑，預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素為稀釋劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，阿司巴坦和桔子香精為矯味劑；硬脂酸鎂為潤滑 劑；體積分?jǐn)?shù) 70%乙醇為潤濕劑，通過對制粒情況和咀嚼片外觀性狀、口味、脆碎度以及崩解度 項目的綜合考察，篩選最佳處方。各處方中吡嘧司特鉀均為 5 mg、香精為 3 mg、硬脂酸鎂 3 mg， 體積分?jǐn)?shù) 70%乙醇適量，其他材料用量見表 1。通過對不同處方工藝的制粒狀況和制成的咀嚼片 的外觀性狀、口味、脆碎度以及崩解度考察，處方 6 的各項常規(guī)檢查指標(biāo)較好，由此確立為本品 的制備處方。

2.2 吡啶司特鉀嚼片的含量測定

2.2.1 測定波長的選擇

分別取吡嘧司特鉀對照品和空白輔料適量，用水溶解并稀釋使成每 1 mL 含吡嘧司特鉀約 10 µg 的溶液。按《中華人民共和國藥典》2015 年版四部分光光度法，在波長 200～400 nm 內(nèi) 掃描測定。結(jié)果吡嘧司特鉀在波長 357 nm 處有最大吸收，且輔料成份溶液在波長 357 nm 處無 吸收，故確定 357 nm 為本品的檢測波長。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

取吡嘧司特鉀對照品約 20 mg，精密稱定，置于 500 mL 量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度， 搖勻，分別吸取上述溶液 1、2、3、4 和 5 mL 置于 10 mL 量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。用 紫外-可見分光光度儀在波長 357 nm 處分別測定吸光度，以質(zhì)量濃度對吸光度進(jìn)行回歸，其回歸 方程為 A=3.1×10-3+6.21×10-2 ρ（r=0.999 8，n=5），吡嘧司特鉀水溶液的質(zhì)量濃度在 3.6～18.0 µg·L-1 內(nèi)線性良好。

3 討論

3.1 劑型與處方選擇

吡嘧司特鉀劑型以傳統(tǒng)的片劑為主，后來又出現(xiàn)了外用的鼻噴劑和滴眼液，但針對不同 適應(yīng)癥，尤其是兒童及動物保健用藥使用傳統(tǒng)片劑有諸多不便。加之，咀嚼片有溶出快和服用 攜帶方便等優(yōu)點，所以該劑型作為首先。 處方選擇根據(jù) FDA 發(fā)布的咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性指導(dǎo)原則，咀嚼片應(yīng)具備的四大特征：易咀嚼、 味道可口（掩味或可接受的味道）、尺寸及形狀適中、易崩解，以有利于藥片破碎和活性成分溶出。 咀嚼片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括硬度、崩解時限、溶出度以及其他影響生物利用度和生物等效性的因素，為處方篩選提供依據(jù)。

3.2 含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)檢測方法

含量和溶出度常見報道有HPLC、RP-HPLC，紫外-可見分光光度法較為少見，雖然HPLC、 RP-HPLC 有檢測精準(zhǔn)的優(yōu)點，但費用高，且耗時。根據(jù)吡嘧司特鉀對紫外-可見光有顯著的特征 吸收峰，確立采用紫外-可見分光光度法測定。驗證表明，該方法可以滿足檢測要求和相應(yīng)的檢測 精度，并且有省時省力、簡單易行的優(yōu)點。 有關(guān)物質(zhì)的檢測采用 HPLC 方法，專屬性實驗結(jié)果表明，吡嘧司特鉀與其降解物質(zhì)的分離效 果令人滿意，溶劑水及輔料在此條件下無干擾，經(jīng)過驗證，該方法精密度高、穩(wěn)定性好。因此采 用本法作為吡嘧司特鉀咀嚼片的有關(guān)物質(zhì)檢查法。

3.3 穩(wěn)定性試驗考察

影響因素試驗考察并沒有按照起草的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，只是有重點選擇性狀、溶出度和有 關(guān)物質(zhì)作為考察重點，因為在處方篩選一節(jié)中，已選取硬度、脆碎度和崩解度作為篩選依據(jù)。影 響因素試驗可以為處方調(diào)整提供支持，同時對產(chǎn)品的貯存和有效期的制定提供依據(jù)。 加速穩(wěn)定性和長期留樣穩(wěn)定性試驗為產(chǎn)品的有效期提供參考依據(jù)和數(shù)據(jù)。長期留樣 12 個月數(shù) 據(jù)顯示各個考察項目未見明顯變化。



 

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